加速新药研发，“X-Gen AI新药发现与设计研究中心”结果在PLOS Computational Biology发表
2024-03-29
近日，q千亿球友会“X-Gen AI新药发现与设计研究中心”在生物信息学与盘算生物学领域高影响力经典期刊PLOS Computational Biology上发表了题为“A Dual Computational and Experimental Strategy to Enhance TSLP Antibody Affinity for Improved Asthma Treatment” 的论文（doi: 10.1371/journal.pcbi.1011984）。“X-Gen AI新药发现与设计研究中心”联合培养博士生吕祎彤为论文第一作者，许立达研究员为论文主要通讯作者，北京化工大学喻久远教授为配合通讯作者，舜景生物孙志伟总经理为该套流程的搭建提供了极其重要的指导。
该研究搭建了一条盘算辅助抗体亲和力成熟的路线，能够有效预测要害氨基酸，并利用这些预测结果指导抗体的定向突变。沿着这个开发路径，该团队乐成获得靶向胸腺基质淋巴细胞生成素的高亲和力抗体，有效缩短实验中抗体亲和力成熟的时间。该结果受到审稿人的一致好评，认为本研究为提升靶向性治疗抗体的开发技术提供了重要的要领（“This research has important implications for promoting the development of targeted therapeutic antibodies”），审稿意见也同步在期刊网站上果真。
来源于上皮细胞的细胞因子胸腺基质淋巴生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）加入哮喘炎症通路的启动。带正电荷的TSLP与胸腺基质淋巴生成素受体（TSLPR）形成二元复合物，随后与白细胞介素-7受体α链（IL-7Rα）结合形成三元复合物，该复合物在共表达TSLPR和IL-7Rα的细胞中通过STAT5通路激活信号转导，导致炎性细胞因子的释放。因此，靶向TSLP及其信号通路的抗体药物被认为是治疗哮喘的有效战略。
该研究从全人源合成抗体库中筛选出一株特异性靶向TSLP的抗体T6，随后接纳建模对接的要领对T6与TSLP的复合物进行结构模拟，以进一步了解它们之间的相互作用，然后通过实验丙氨酸扫描技术，确定了抗体与TSLP结合界面上的要害氨基酸，用以验证通过对接获得的抗原-抗体复合物结构的准确性。
图1：TSLP-T6复合物结构分析。(A) ELISA实验测定AMG157与T6抗体的结合表位；(B) TSLP-T6复合物结构；(C) TSLP-T6作用力分析
使用盘算工具预测要害氨基酸的突变反抗体-抗原结合亲和力的影响，并凭据一些规则对获得的突变方案进行进一步的筛选，选择具有潜在增强亲和力的突变方案交由实验验证。最终，一共经过两轮突变，该团队乐成提高一株靶向胸腺基质淋巴细胞生成素抗体的亲和力，并优于市面上对照抗体AMG157。该套流程有效缩短实验中抗体亲和力成熟的时间。
图2：L49Y动力学模拟分析图。(A) L49Y模拟历程RMSD图；(B) L49Y重链模拟RMSF图；(C) L49Y轻链模拟RMSF图；(D) T6-TSLP相互作用分析图；(E) L49Y-TSLP相互作用分析图
图3：抗体阻断实验结果图
该研究结果充实展示了盘算机辅助技术在加速抗体亲和力成熟方面的潜力，通过将盘算要领与实验要领相结合，球友会官网乐成地缩短了抗体亲和力成熟的时间，并降低了实验成本。同时，这一结果为未来针对TSLP相关疾病的靶向治疗抗体的开发提供了思路。
